原文轉自菠蘿因子
（一）
“我爸爸肺癌晚期，化療耐藥後開始用PD-1抑制劑，都一個月了，腫瘤還沒有縮小，是不是無效啊？” 大家都知道，免疫治療是抗癌藥物的第三次革命（前兩次是化療和靶向治療）。它給很多患者，尤其是晚期癌症患者帶來了新的希望。
但免疫治療有很多特殊性，和化療或靶向藥比起來，無論是原理，臨床效果還是副作用都非常不一樣。科學家和醫生需要重新學習，而患者則要避免一些認知誤區。
大眾對免疫治療最大的誤區之一，就是以為免疫治療起效後，肯定很快腫瘤就會縮小。
在化療和靶向藥年代，最常見的評判腫瘤藥效果的指標之一，就是客觀響應率（ORR）。客觀響應率，簡單而言，就是用藥後腫瘤顯著縮小的患者比例。
化療也好，靶向藥也好，都是直接攻擊癌細胞，因此，如果真的很有效，腫瘤往往會縮小，而且通常是很快就縮小。因此，以往我們評價藥好不好，單純看客觀響應率就八九不離十。
比如，肺癌的一代靶向藥易瑞沙，在EGFR敏感突變患者的臨床試驗中，客觀響應率達到71%，而化療只有47%。而最新公佈資料顯示，三代靶向藥泰瑞沙，用於一線的客觀響應率更是達到了80%。
類似的，《我不是藥神》裡出現的靶向藥格列衛，用於費城染色體突變陽性白血病的時候，客觀響應率超過了85%。
所以對適用的患者，它們都是非常好的藥物。
回到開頭讀者的問題，如果在化療或靶向藥物時代，用藥後腫瘤不縮小，甚至變大，那確實就說明療效不是特別好。要考慮原發耐藥的可能，積極尋求別的治療手段。
如果把以前化療和靶向藥的經驗，生硬地套在免疫治療上，可能會導致錯誤的判斷和決定。
臨床研究發現，有些患者使用PD-1抑制劑後，雖然腫瘤短期內沒有縮小，甚至變大了，但長期跟蹤發現，免疫療法其實起效了，患者能實現長期生存！
比如，2019年發表在《臨床癌症研究》上的一篇論文顯示，患者使用免疫藥後，一開始腫瘤沒有縮小的患者，即使用藥一段時間後停藥，依然有30%左右能存活超過5年。而且到後期生存曲線是平的，說明這些患者大概率會長期存活，甚至臨床治癒，成為“超級倖存者”。
這是怎麼回事呢？為什麼免疫藥物起效後，有時候腫瘤不縮小呢？
一個重要的原因，是免疫藥物並不是直接殺死癌細胞，而是靠啟用免疫細胞來殺傷癌細胞。
啟用免疫細胞的一個重要過程，就是讓更多的免疫細胞進入腫瘤組織，就像把更多的士兵送到戰場！因此，免疫藥物成功的時候，通常腫瘤裡面的免疫細胞會大大增多，在區域性攻擊癌細胞。
這當然是很好的事情，但問題是，在CT這樣的影像學檢查中，根本分不清楚腫瘤裡面是好的免疫細胞，還是壞的癌細胞。表面上看，腫瘤或許紋絲未動，甚至可能還因為湧入了大量免疫細胞，變大了！
這就是免疫治療中出現的一種特別現象，叫做“假性進展”。
看起來腫瘤長大了，治療失敗，但其實恰恰相反，這時候的免疫治療是有效的。
免疫治療真正厲害的，不在於短期是否縮小腫瘤，而在於長期給患者帶來的生存優勢。
事實上，化療也好，靶向藥也好，免疫藥也好，判斷抗癌藥效果的黃金標準，從來都不是客觀響應率，而是總生存期！
讓癌症患者長期存活，甚至變成像高血壓，糖尿病那樣長期可控的慢性病，才是我們努力的最終方向。
但最近的一項研究發現，在2008-2012年間FDA批准的36個抗癌新藥中，高達18個（50%）其實都沒有能夠真正顯著延長患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤，但卻並沒有讓患者活得更久。
這樣的藥顯然不夠好！
免疫藥物的出現，第一次讓我們看到了把晚期癌症變成慢性病的希望。
最早的CTLA4抑制劑Yervoy，讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超級倖存者”，10多年來戰勝癌症，重拾健康。
CTLA4抑制劑治療黑色素瘤患者生存期圖
PD-1抑制劑看起來也是如此。
在代號為CA209-003的研究發現，使用Nivolumab的晚期非小細胞肺癌患者，預計5年總生存率達16%，而歷史上，這個數字僅僅是5%左右。免疫治療把長期存活患者提高了幾倍！
更值得一提的是，這些5年存活者中，多數在免疫治療完成後沒有再接受任何其它治療，證明了免疫治療起效後具有持續性，和靶向藥物通常很快出現耐藥非常不同。
這些患者是否被徹底治癒？現在不好說，因為跟蹤時間還不夠久。但我相信，隨著隨訪時間越來越長，這其中會出現不少“超級生存者”。
總而言之，開發新型抗癌藥，我們不應該只簡單關注腫瘤縮小。無論帶不帶瘤，讓患者的長期生存，把癌症變成慢性病，才是我們的終極目標！
致敬生命！
參考文獻：
1：吉非替尼或卡鉑 – 紫杉醇肺腺癌。N Engl J Med 2009; 361：947-957
2：Osimertinib治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌。N Engl J Med 2018; 378：113-125
3：伊馬替尼與乾擾素和低劑量阿糖胞苷相比，用於新診斷的慢性期慢性粒細胞白血病。N Engl J Med 2003; 348：994-1004
4：臨床試驗中有關藥物活性的終點。腫瘤學家。2008; 13 Suppl 2：19-21。
5：基於替代終點和隨後的總體生存來批准的癌症藥物：美國食品和藥物管理局批准的5年分析。JAMAIntern Med。2015; 175（12）：1992- 1994年。
圖6：患者在治療中止時對抗PD-1 / PD-L1治療和疾病結果的長期存活率。Clin Cancer Res.2019 Feb 1; 25（3）：946-956
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
