原文出處菠蘿因子
很多人都知道，用靶向葯之前通常需要做基因檢測。最典型的就是非小細胞肺癌，患者通常都需要檢測EGFR，ALK，ROS1，RET等基因，如果有對應的突變，就會使用對應的靶向葯。
最近PD-1類免疫藥物大熱，很多人自然就有個問題：使用免疫療法之前，也需要做基因檢測么？大家常說的PD-L1檢測又是什麼東西？
今天咱們就聊聊這個，主要以肺癌為例。
（一）
靶向藥物之所以推薦基因檢測，是因為能預測藥物是否起效，有EGFR突變患者用EGFR靶向藥物效果不錯，但沒有這個突變的，用它效果就不理想。
讓患者用最適合自己的藥物，臨床生物標記物（Biomarker）的價值，主要就在於此。
基因檢測只是生物標記物的一種，驗血時候的各種指標，腫瘤表達的各種蛋白等，也都可以成為生物標記物。
治療的時候用什麼生物標記物，是和每個藥物本身特性緊密相關的。EGFR基因突變之所以能預測EGFR靶向藥效果，是因為這個藥針對的就是攜帶EGFR突變的細胞。所以，有突變，就有療效；無突變，就療效不佳。
但免疫療法不同，PD-1類免疫藥物針對的是免疫系統，所以起效原理和直接針對癌細胞的靶向藥物截然不同，生物標記物也不同。簡單測試基因突變對它的意義有限。
腫瘤的PD-L1染色是常見的免疫生物標記物之一。
PD-L1染色，是指用特異的抗體來檢測（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達量。它最終在顯微鏡下呈現的效果是下面這樣：
PD-L1蛋白表達是通過褐色展示，染色越深，覆蓋的細胞越多，陽性越強。上圖中，最左邊是一個陰性組織（PD-L1染色陽性細胞<1%），最右邊則是強陽性的組織（PD-L1染色陽性細胞>50%）。
目前主流理論認為，部分腫瘤細胞通過高表達PD-L1蛋白來結合免疫細胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結合，從而激活免疫細胞，尤其是T細胞，完成對腫瘤細胞的攻擊。
順着這種理論，有人猜想，如果腫瘤表達PD-L1越多，或許PD-1免疫藥物效果越好。
在一些臨床試驗，比如針對黑色素瘤的試驗里，確實看到一些苗頭。整體而言，PD-L1表達高的患者，響應免疫療法的概率更高。
但這是指一個群體，具體落實到個人，情況就很複雜了。PD-L1做臨床生物標記物依然受到很大爭議，主要就是因為它無法準確預測個體療效。
幾乎所有臨床試驗中，我們都看到了某些PD-L1陰性的患者響應免疫療法，我們也看到某些PD-L1強陽性的患者，一點效果都沒有。
雖然PD-L1陰性的患者整體有效率更低，但一旦起效，療效就和PD-L1陽性患者差不多。還是在CheckMate 057中，非鱗癌的PD-L1染色陽性患者（腫瘤組織中PD-L1表達水平>1%）使用O葯的中位持續緩解時間為16個月，而非鱗癌的PD-L1染色陰性的患者，中位持續緩解時間居然是18.3個月。
而對於PD-L1陰性的鱗癌患者療效也比較明確，Checkmate 017研究隨訪2年結果，O葯治療與化療相比死亡風險可降低42%。而對於PD-L1陽性的鱗癌患者，隨訪2年結果，O葯治療與化療相比死亡風險顯著降低25%。可見無論PD-L1表達狀態如何，鱗癌患者都可以從治療中獲益。
所以，我們顯然不能因為患者是PD-L1染色陰性，就告訴他/她：「你不能用免疫療法，因為肯定無效。」
大家對如何對待PD-L1這個「免疫生物標記物」，還遠遠沒有達成共識。
（二）
PD-L1之所以作為生物標記物不理想，有技術上的問題，尤其是染色本身問題多多。比如，抗體不同，結果可能不同，樣品處理不同，結果也可能不同，等等。
除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學原因。最主要的有兩點：
第一是分佈不均。PD-L1在腫瘤內部並非均勻分佈，同一個腫瘤組織，可能一些部分表達陽性，一些部分表達陰性。這就帶來了隨機問題，因為取樣可能取到陽性表達的部分，也可能取到陰性表達的部分。一塊所謂「PD-L1陰性」的腫瘤組織，很可能換個地方取樣檢測，就是陽性的了。
第二是表達不穩定。PD-L1蛋白表達受到很多分子信號影響，會上下動態變化。一塊看似表達低的腫瘤組織，或許第二天表達就高了。
這些都會給判定PD-L1是陽性還是陰性帶來巨大幹擾。
那別的標記物呢？
除了PD-L1，大家還嘗試了很多別的標記物，比如腫瘤突變負荷（TMB），免疫指數（Immune Score）等。
但到目前為止，還沒有一個完美的單獨標記物。
免疫系統和腫瘤之間的相互關係錯綜複雜，受到很多因素影響。最近甚至發現腸道菌群，甚至人的飲食習慣都能影響免疫療法效果。
所以大家目前傾向於認為，真正要預測免疫療法效果，可能需要多種標記物的組合，而不會像靶向治療那樣有一個單一標記物。
比如，下面這篇最近剛發表在《科學》上的論文，就探討了對多個標記物聯合使用的可能性。從預測效果來看，比單一標記物要好，但依然不夠好。
（三）
說了這麼多，目前中國臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測呢？
具體情況具體分析，多數時候是不需要的。
第一，取決於瘤種。
有些腫瘤療效和PD-L1表達量有一些關聯，比如紫外線損傷相關的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒那麼高，比如經典霍奇金淋巴瘤。它整體表達都比較高，就不用測了。
第二，取決於一線還是二線。
在肺癌中，一線單獨使用免疫藥物可以考慮檢測，因為研究發現PD-L1強陽性（>50%）的患者獲益最大。但二線治療目前不推薦，一方面是有研究發現PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因為二線患者有效治療選擇本來就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來做選擇意義有限。
第三，取決於是單獨用免疫葯，還是聯合用藥。
在肺癌的一線臨床試驗中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測很有價值，但免疫葯聯合化療用於一線的時候，即使陰性患者也能受益，因此並不需要檢測。
第四，取決於就診醫院。
雖然說PD-L1檢測比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國很多醫院病理科還沒有建立起穩定的PD-L1染色質控系統，因此目前檢測意義不大。
第五，取決於經濟情況。
任何檢測，無論PD-L1，腫瘤突變負荷還是免疫指數，都是需要花錢的。而無論O葯還是K葯，在中國定價都是世界最低（一個月2萬左右）。在經濟條件允許，而且其它選擇都不理想的時候，直接盲試免疫檢查點抑制劑藥物一段時間看情況，是一個非常現實的選擇。
（四）
精準醫療時代，我們希望能把藥用在最可能受益的患者身上，因此對能預測療效的生物標記物研究很重要。
但目前，免疫治療依然還沒有一個統一，且大家認可，效果良好的生物標記物。是否要做PD-L1等各種檢測，取決於很多因素，除了科學上的考量，還要參考患者疾病進展，整體身體狀態，家庭經濟情況，等等。
希望能有更好的標記物被發現，也希望更多的免疫治療方法被驗證，惠及更廣大的患者群體。
致敬生命！
參考文獻：
1：Peripheral and tumorimmune correlates in patients with advanced melanoma treated with nivolumab(anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) monotherapy or in combination withipilimumab. J Transl Med 2014;12:O8.
2：PD-L1 Expression asa Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther. 2015Apr;14(4):847-56.
3：Pan-tumor genomicbiomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science 362, 197(2018)
