粗淺地說，健康就是「沒生病」。但這一簡單的定義並不能真正滿足我們對健康的認識。近期，頂尖學術期刊《細胞》上發表了一篇里程碑綜述，詳細描述了健康的八個核心標誌，從整體組織、器官、細胞、亞細胞、分子等多個層面，對健康給出了系統性的新定義。
這篇長文的作者是兩位知名科學家，一位是來自西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授，他的研究圍繞癌症、衰老和基因組功能分析；另一位是法國Gustave Roussy研究所的Guido Kroemer 教授，在細胞生物學和癌症研究領域做出許多開創性工作。
▲Carlos López Otín教授和Guido Kroemer 教授（圖片來源：University of Oviedo主頁和Institut Universitaire de France主頁）
皮膚、腸道、呼吸道為我們提供了與外界環境相隔的屏障。除此之外，我們體內還有不同尺度的屏障，例如血腦屏障、細胞的細胞膜、以及細胞內線粒體、細胞核的膜結構。這些屏障允許特定的物質或分子進入特定的區域，其完整性對維持健康至關重要。
以血腦屏障為例，它相當於一道大腦過濾系統，由神經血管的多種細胞緊密連接而成，限制了血液循環中的細菌或導致炎症的化學物質等進入腦組織。血腦屏障“滲漏”，被發現與多種神經系統疾病有關。
人體中不斷發生著微小的局部變化，有時是外力造成創口，有時是病原體入侵，還可能是細胞分裂過程中的各種“意外”造成的DNA修復失敗、出錯的蛋白質堆積，等等。如果不能消除這些“差錯”或避免錯誤擴散，最終可能導致全身性疾病。
▲各種局部變化（紅色）在得到遏制（紫色）和過度激活（黑色）的情況下對健康產生不同的後果（圖片來源：參考資料[1]）
蛋白質、脂質、核酸等生命過程必需的分子，會被氧化修飾或自髮變性、降解，導致細胞受損；同時，外部的應激還會導致損傷加速。因此，大多數細胞成分和大多數細胞類型都必須不斷回收，這意味著細胞需要經歷主動死亡、清除並替換更新的過程。伴隨衰老出現的許多疾病，其發生髮展與回收更新過程發生的障礙有密切關係。
▲組織和細胞的回收更新機制（圖片來源：參考資料[1]）
文章作者指出，自噬（autophagy）可能被認為是最重要的一種細胞內回收機制。動物實驗中，通過遺傳學操作、熱量限制、禁食、抑制胰島素信號或一些藥物手段有助於延長健康壽命，其機制與自噬有關。除了抗衰老活性，通過藥物增強自噬還顯示出對多種重要疾病的廣泛影響，例如遺傳性線粒體疾病、代謝綜合徵、動脈硬化、肝脂肪變性，以及多種神經退行性疾病。
維持一個健康的生物體，涉及不同網絡之間的“集成”。從細胞內的結構，到組織器官，到人體與微生物群之間，不同的網絡相互交織，很多要素在不同層次同時發揮若干作用。
這意味著，疾病並非是“局部”的病理。例如，有越來越多的證據表明，常見精神疾病（如難治性抑鬱症）與代謝綜合徵相關；精神障礙或代謝障礙以及癌症，又與腸道菌群的變化有關。
精準的時序控制對於生物至關重要，心率、呼吸、腦電活動、腸蠕動，很多關鍵器官的功能都有賴於一定的節律。激素的分泌、一些細胞因子的活性變化也分別有不同周期的波動變化。
最受關注的一種生理節律，莫過於約24小時為周期的晝夜節律，也稱為生物鐘。而輪班工作、睡眠不規律、睡眠質量差、頻繁跨時區旅行、進食時間混亂等各種原因引起的晝夜節律改變，已知與多種疾病風險增加有關，包括癌症、抑鬱症、糖尿病、腸道菌群失調等。
▲健康的維繫需要從分子、細胞到器官、整體的不同網絡成功集成，這些網絡通過生物鐘保持節律同步（圖片來源：參考資料[1]）
體溫、體重、血液酸鹼度、血糖、血壓、血氧濃度、激素濃度等無數生物學參數，通常總是維持在接近恆定的水平。改變參數設定，往往導致慢性疾病。某種激素過多或過少而內分泌失調，是體現穩態調節重要性的一個典型例子。
這種內穩態的複原能力與遺傳、神經、代謝、免疫和人體微生物組都有關係。以腸道菌群來說，儘管個體之間有很大的差異，但對於同一個個體來說，細菌組成和活性通常在童年時期就確定下來，並在此後表現出很強的複原力。這種複原力可以保護人體免受菌群失調相關的病理影響，如炎症性腸病，代謝綜合徵，心血管功能障礙、哮喘、結腸癌、孤獨症譜系障礙等。
彈性機制失效，最終導致衰老和疾病。而以增強體內穩態復原力為目標的干預措施，有望促進健康。
▲健康不斷受到多種應激源的威脅，生物體使用不同的策略保持穩定，如內穩態平衡。毒物興奮效應、修復，以及盡可能讓受損的組織器官再生（圖片來源：參考資料[1]）
毒物興奮效應，指的是暴露於低劑量毒素可引起保護反應，以免在暴露於較高劑量的同種毒素時遭受損傷。作者指出，這個詞也廣泛用於描述低劑量應激源（例如氧化應激），引起細胞和生物體的適應性反應，維持體內穩態，增加生物可塑性。
很多研究正在動物模型中探索如何利用這種生物過程來增進健康，例如通過低劑量輻射、低濃度的某些化學物質、低強度飲食干預等手段，達到穩定基因組、清除自由基等保護效果，延長健康壽命。
對於威脅健康的各種損傷，必須做出修復。這些損傷和修復涉及DNA和蛋白質分子，也涉及內質網、線粒體、溶酶體等細胞器。
可能的情況下，還需要讓受損或丟失的功能原件再生，以實現完全恢復。人類的干細胞和祖細胞具有修復受損組織和促進適應性、代償性反應的能力。甚至在成人大腦，一個長期被認為不可修復的器官中，也發現具有潛在修復能力的干細胞。
基於乾細胞的再生醫學，為細胞和器官移植提供了替代方案，有望修復病變或老化的組織和器官。誘導多能幹細胞、CRISPR-Cas9基因編輯等新技術的結合，正在為先天性基因缺陷、年齡相關性疾病帶來新的療法，幫助人們重塑健康。
▲八種標誌整合了各層的多種功能，協調了不同細胞和亞細胞之間複雜的相互作用，為健康提供多維基礎（圖片來源：參考資料[1]）
在這篇綜述的最後，兩位作者總結說，健康的這些生物學標誌包括了空間分隔，體內平衡隨時間推移而保持穩態，對應激的一系列反應。這組新的定義為測定身體機能、精神健康以及採用特定醫學手段檢驗器官的正常功能提供了重要的參考。
文章還強調，這些標誌並不能孤立看待，它們相互關聯，其中任何一方面出現問題，都會成為致病因素，給整個機體的健康造成急性破壞或持續破壞。
題圖來源：123RF
參考資料：
[1] Carlos López Otín, Guido Kroemer (2020) Hallmarks of Health. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.034
